焦点速看：New Game Changer，合成生物学将于何处、如何扎根？

　　 　　【资料图】 　　引言： 　　2022年5月，国家发改委发布《“十四五”生物经济发展规划》，提出“十四五”期间，要推动生物技术和信息技术融合，加快发展生物医药、生物育种、生物材料、生物能源等产业，做大做强生物经济。合成生物学以工程学思想高度整合了生物技术、基因工程、分子工程、系统生物学等多领域的技术和解决方案，已经催生了诸多的新业态和巨大的市场机会。 　　本系列文章聚焦合成生物学的产业应用，上篇文章梳理了合成生物学创造生物体的底层逻辑与之在发酵工程领域的应用现状，本文将继续深入探究其在医疗、能源与农业等产业的创新成果，并结合三类合成生物学企业的特点归纳产业投资逻辑。 　　合成生物学全方位优化医疗产业 　　医疗产业发展高度依赖新技术的研发突破，其中，生物材料研究对生物相容性的要求较高，即需要使材料在进入生物组织后能够在机体特地部位引起恰当的反应，两者循环作用直至达到特定目标。对比合成生物学的底层逻辑可见，生物相容性是与之高度契合的重要研究主题。 　　合成生物学在医疗中的应用主要包含三个方面，分别是医疗预防、诊断和治疗。 　　在医疗预防方面，合成生物学主要通过优化疫苗或提供核酸疫苗发挥作用。 　　相较于灭活疫苗，减毒活疫苗的作用时间更长、免疫力更强，已经成为部分传染病最简单有效的长效疫苗，但目前多数传染病尚未研有成熟的低毒性疫苗。合成生物学的密码子优化技术能够对病毒基因组进行负优化，如通过大规模同义突变重设病毒基因组，在不了解病毒功能的前提下降低病毒毒性，快速生成减毒毒株。该项技术已经在部分疫苗的I期临床中得到应用，具体包括CodaVax-H1N（甲型H1N1流感的减活疫苗）、CodaVax-RSV（抗呼吸道合胞病毒活疫苗）、CDX-005（SARS-CoV-2减活疫苗）等。 　　除优化减活疫苗外，合成生物学也是制造DNA和RNA疫苗的基础。合成生物学能够利用相关技术直接合成核酸分子，将编码病毒成分的DNA或RNA通过疫苗引入人体细胞，进而实现与自然感染相同的病毒抗原诱导细胞免疫和体液免疫过程。此种疫苗制造方法具有设计速度快、生产过程简单、可选择靶点范围广的优势，能够为疫苗的研发提供更大空间；同时，其免疫反应强，能够提升疾病预防效果。 　　在医疗诊断方面，利用生物合成技术设计具有特定分子相互作用的生物组件，可以实现实时高效、高敏感性、高特异性的非侵入式检测，其适用范围涵盖癌症细胞、代谢产物、感染因子、毒素等，该种解决方案已在部分非传染性癌症、冠状动脉疾病、传染性疾病（如埃博拉、寨卡、结核病、疟疾、艾滋病、新型冠状肺炎等）以及其他诊断中（如血常规定量分析等）推进临床前研究。 　　此种检测方式的设计思路可以概括为构建感应器（Sensor）、处理器（Processor）和报告器（Reporter）。感应器负责感应体内或体外环境的目标信号，处理器负责将感应器收集的信号根据医学标准分类为临床类型，最终由报告器将分析结果以易于检验的形式输出。 　　除构建新结构外，合成生物学也可借由蛋白的定向改造技术，为现有的体外诊断方案提供性能更优的原料（例如酶），推动诊断方案的改进；还可以构建出与人体器官相近的类器官，在药物的筛选、临床的伴随诊断中起到重要作用。 　　治疗阶段是合成生物学最重要的医学应用领域，利用生物合成技术生产的目标生物体能够直接应用于细胞免疫治疗、工程菌靶向治疗等治疗方式。 　　其中，细胞免疫疗法是最能体现合成生物学技术先进应用的领域之一，其核心原理为利用生物合成技术改造细胞，以精准地控制细胞功能，为患者提供长期持续的疾病管理。极具代表性的Car-T疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，本文简称“Car-T疗法”）已经在血液癌治疗中取得了可观成效，Car-T疗法是在T细胞表面添加嵌合抗原受体，以增强与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合和T细胞激活能力。将嵌合抗原受体添加至不同的免疫细胞，则可分化出Car-NK、Car-M等多种衍生疗法。 　　随着合成生物学的进步，可以设计出更多的类似于嵌合抗原受体的标准化、模块化的生物元器件，并排列组合出大量通过感受器接收特定分子信号并通过基因回路处理引发一系列下游反应的高度特异性细胞疗法，提升疗法的有效性和安全性，为各类疗法的进一步发展提供无限可能性。 　　合成生物学通过系列改造创造特异性的细胞疗法[1] 　　除改造细胞外，合成生物学还可以改造细菌和病毒，生成靶向肿瘤微环境的溶瘤细菌/病毒，起到载药、募集免疫细胞杀伤癌细胞的作用。例如，经过改造的具有表达肿瘤相关抗凋零抗原的减毒沙门氏菌CVD908ssb-TXSVN，能够促进细胞毒性T细胞浸润肿瘤，增强识别与杀伤肿瘤细胞的能力。 　　在临床治疗方面，由合成生物学支持发酵工程获得的材料和药物亦能够发挥显著作用，在胰岛素、抗生素、激素、免疫抑制物等诸多临床药物的生产中，发酵法已实现对天然提取法或化学合成法的替代。 　　合成生物学产生的其他材料，如合成透明质酸和人工眼角膜，以及研发需要的具备生理相容性的粘合剂、靶向递送药物的药物载体等，均在临床工作中扮演着重要角色。 　　随着组织及以上级别合成生物学的发展，我们或可期待在临床治疗中实现更多跨越式的创新应用，例如通过红细胞改造生产无抗原识别的“代血液”，以克服血型匹配困难并免除输血反应危险；利用生物打印技术在固定框架中注入细胞形成人造组织乃至形成器官，以解决由衰老、疾病、事故或先天缺陷导致的组织或器官衰竭难题。 　　合成生物学为绿色能源、能源安全提供支撑 　　2022年8月18日，科技部等九部门联合印发了《科技支撑碳达峰碳中和实施方案（2022—2030年）》，提出重点研究一批碳中和前沿和颠覆性技术，支持单位GDP二氧化碳排放量和能源消耗的下降。据世界自然基金会（WWF）预估，截至2030年，生物制造每年可减少二氧化碳排放10-25亿吨，成为实现碳达峰、碳中和目标的重要方式之一。 　　合成生物学的生物制造过程兼具绿色环保与降本增效优势，现阶段主要通过发酵工程将可再生生物质转化为燃料，减少碳排放，创造出绿色能源新选择，为解决存量燃油机械的环保问题提供方案，并基于其可再生性成为能源安全的新保障。 　　合成生物学在能源开发领域主要应用于燃料乙醇的生产。燃料乙醇的生产主要可以分为将淀粉发酵转化为乙醇和将纤维素发酵转化为乙醇（淀粉和纤维素均为葡萄糖连接成的多糖，连接方式不同）。淀粉多数来源于粮食作物，其发酵难度低，转化技术已十分成熟，但存在与民争粮的风险；使用纤维素转化燃料乙醇则需大量消耗木屑、秸秆等木质作物，虽然原料价优易获取，但其原始成分木质素成分较为复杂，预处理工序提高了转化过程的总体成本。 　　合成生物学为生物燃料的可持续生产提供支持[2] 　　美国和巴西作为世界农业大国，在燃料乙醇的生产上具有显著优势。美国的玉米种植成本较中国低近40%，其燃料乙醇的价格已经较石油具有一定竞争力，美国也由此成为当前世界上最大的车用乙醇汽油生产和消费国。巴西的甘蔗生产量居全球之首，这为燃料乙醇提供了充足的原料，巴西也成为了世界第二大燃料乙醇生产国。 　　我国目前是世界第三大燃料乙醇生产和应用国。出于对粮食安全问题的考虑，我国的燃料乙醇生产方式正逐步向采用非粮经济作物和纤维素原料综合利用方式转变，当前的主要研究课题为如何借助合成生物学遴选恰当的工程菌,以接近或低于传统方法生产乙醇的成本，增强绿色能源的市场竞争力。 　　总体来说，通过合成生物学生产乙醇仍面临成本较高、与人争粮、与粮争地的问题。但随着合成生物学的不断发展，科学家们正在研究新的菌类和藻类，寻求以更多形式生产可持续、环境友好的生物燃料的途径，如通过定制工程菌生产异丁醇、氢气和甲烷，以及将甲烷等气态燃气转化为燃料，但进入产业化生产还尚需时日。 　　合成生物学或将颠覆农业和食品面貌 　　合成生物学在农业和食品领域具有极大的发挥空间。植物生长发育需要大量的营养元素，主要包括碳、氢、氧、氮、磷、钾、钙等，营养元素的不足会导致植物遭遇长势衰弱、病虫害频发、品质低下、产量减少等诸多问题，而合成生物学能够重建相关问题的解决方案。 　　合成生物学能够通过物种性能的优化实现植物性能的增强，在植物种植、食品生产、生态循环等多个环节构建新的想象。 　　例如使用代谢工程的相关技术能够研究植物的代谢途径，通过增强合成途径、减少呼吸等消耗途径，提升固碳能力，帮助作物合成更多淀粉，增加粮食作物的产量；还能够定制固氮共生菌，使原本不具备固氮能力的植物可以通过共生关系从空气中获取氮元素，以减少对土壤中氮元素的依赖，从而增加土壤肥力。 　　合成生物学还能够将活性物质在植物中进行表达，优化不同营养元素的配比，提高植物的成长效率，减少肥料的使用；或在农产品中增加新物质，例如在大米中添加胡萝卜素，提高食物的营养价值。 　　植物抗逆性的提升亦可以借助植物合成生物学来实现，通过构建并导入高效的抗逆元器件，植物的抗倒伏、抗虫抗病害能力得到提升，农药使用量随之减少，同时为农业操作提供有利条件。 　　合成生物学在营养学和农业中的应用前景[3] 　　合成生物学还能够借助生物发酵技术改变粮食的生产形式。 　　在“人造肉”领域，用以制作大众熟知的“素肉”所需的大豆蛋白即可使用酵母菌生产；而通过培养肌肉细胞等方式生产“实质性肉类”的应用，尚处于研究阶段，且其成本近乎“天价”，在短期内或难以降低。 　　目前“人造肉”生产主要通过酵母菌和动物细胞培养完成，通过光自养生物等制造动植物蛋白是产业未来的发展方向，尚处于理论研究阶段。光自养生物是指某种能够利用阳光的能量将二氧化碳转换成淀粉、并作为其他植物或动物食物的植物，可以理解为有光合作用能力的底盘细胞。培养此种细胞构建食物工厂，取代占地面积较大、单位产值较低、环境变化较大的农田，能够进一步加强对粮食安全的保障。 　　使用生物发酵技术生产的产品还能够为农业和下游提供和处理材料，如提供农用塑料膜等农业材料、食品添加剂等食品饮料成分，或协助处理污水、秸秆等农业废弃物。 　　由于合成生物学仍处于发展阶段，学界及大众对其潜力和风险尚未完全了解，其应用面临着科学、伦理等多方面的争议，故其在农业和食品领域的大规模应用尚需时日。 　　合成生物学企业的三种商业模式 　　随着合成生物学研究的拓展和深入，产业中聚集的企业数量不断攀升。依据其业务类型，合成生物学企业可以划分为三类，分别是以生物体或化学产品为目标产品的产品导向型企业、基于自有通用设计平台提供生物体改造服务的服务型企业以及针对合成生物学专项技术研发的研发型企业。 　　产品导向型企业大多为高新制造业或新型生物医药技术企业，是目前合成生物学赛道的主流玩家，其更加专注于产品所在市场的专项研究，并在寻求产品性能改良和生产成本降低的过程中引入合成生物学技术。此类企业的价值本质上由其核心产品的主要研发技术决定，而合成生物学则作为对产品增益的价值提升工具存在。 　　与前者不同，服务型企业的核心竞争力在于其自有的合成生物学资源和技术，如丰富的基因库和细胞资源库，以及设计和高通量筛选适用于不同产品生产的底盘细胞能力。服务型企业通常由产品导向型企业转化而成，其核心业务逐步过渡为向后者提供服务，以规避大规模生产和销售特定产品带来的商业风险。这类企业与赛默飞（Thermo Fisher Scientific，全球科学服务领域巨头）等同样具有合成生物学所需各项技术和试剂科研巨头的核心差别，是能否将合成生物学各项技术有机地结合起来，并形成设计生物体的通用平台的能力。服务型企业的成长发展与合成生物学产业的发展休戚相关，目前占据领先地位的多为国外企业，我国仅有部分企业尚处于转型阶段。 　　研发型企业则常见于科技高度发达的学术集群，企业业务重心在于技术创新，其研究方向大多专注于合成生物学的某一个技术环节。此类企业通常小而精，公司经营成败完全取决于技术研发成败，但也因其技术精深，企业常常获得产业巨头青睐，易于获得收购。 　　结语 　　合成生物学是一个新的概念，却并不是一个全新的领域。合成生物学结合运用的诸多技术早已在各个领域有广泛的应用，但合成生物学通过结合工程学思想，对生物学已有技术进行了重新定义，大大增强了对生物体的改造能力。 　　因此，不同于基因编辑等赛道是由特定核心技术驱动开创出全新领域的突变模式，合成生物学是随着大量支持技术性能提升和成本降低、逐步进入商业实践去更好满足现有需求的由量变到质变的渐变过程。 　　我们认为更应该从需求端而非供给侧去思考合成生物学赛道的投资机会，重点关注当前的高需求赛道中，有哪些合成生物学企业具备以低成本满足现有需求的能力，而非由具有某些合成生物学产品供给能力的企业为出发点，去寻找其产品的可应用方向。（本文首发钛媒体APP） 　　引用： 　　[1] Kitada T, DiAndreth B, Teague B, et al. Programming gene and engineered-cell therapies with synthetic biology[J]. Science, 2018, 359(6376): eaad1067. 　　[2] 16 Important Pros and Cons of Biofuels to Know, Our Endangered World, https://www.ourendangeredworld.com/energy/pros-and-cons-of-biofuels/ 　　[3] Roell M S, Zurbriggen M D. The impact of synthetic biology for future agriculture and nutrition[J]. Current Opinion in Biotechnology, 2020, 61: 102-109.